Cudurrada ka dhasha kaneecada ayaa weli ah dhibaato caafimaad oo halis ah oo caalami ah. Kordhinta iska caabbinta jeermiska cudurada, sida Culex pipiens pallens, ee sunta cayayaanka dhaqameed ayaa sii xumeyneysa dhibaatadan. Daraasaddan, taxane isku-dhafan oo cusub oo thiophene-isoquinolinone ah ayaa la naqshadeeyay, la sameeyay, oo lagu qiimeeyay inay yihiin dirxiyo suurtagal ah. Isku-darka la sameeyay, derivatives 5f, 6, iyo 7 waxay muujiyeen firfircooni dilaa ah oo muhiim ah oo ka dhan ah dirxiga Culex pipiens pallens oo leh qiimayaal LC₅₀ ah oo ah 0.3, 0.1, iyo 1.85 μg/mL, siday u kala horreeyaan. Waxaa xusid mudan, dhammaan laba iyo tobanka derivatives ee thiophene-isoquinolinone waxay muujiyeen sun aad uga sarreysa marka loo eego chlorpyrifos-ka sunta cayayaanka ee organophosphate ee tixraaca (LC₅₀ = 293.8 μg/mL), taasoo xaqiijinaysa sunta sare ee isku-dhafkan. Waxaa xiiso leh, 1a dhexdhexaad ah oo isku-dhafan (thiophene semiester) wuxuu muujiyay awoodda ugu sarreysa (LC₅₀ = 0.004 μg/mL), inkastoo aan weli si buuxda loo hagaajin, awooddiisu wali way ka sarreysaa tan dhammaan waxyaabaha ugu dambeeya. Daraasadaha bayoolojiga ee farsamada ayaa muujiyay calaamado sun ah oo xooggan, taasoo soo jeedinaysa shaqada cholinergic oo daciif ah. Jilidda molecular-ka iyo jilitaanka dhaqdhaqaaqa molecular-ka ayaa xaqiijiyay aragtidan, iyagoo muujinaya is-dhexgal gaar ah oo xooggan oo lala yeesho acetylcholinesterase (AChE) iyo receptor-ka nicotinic acetylcholine (nAChR), taasoo soo jeedinaysa farsamo laba-fal ah oo suurtagal ah. Xisaabinta aragtida shaqada cufnaanta (DFT) waxay sii xaqiijisay sifooyinka elektaroonigga ah ee wanaagsan iyo fal-celinta isku-dhafka firfircoon. Kala duwanaanshaha qaab-dhismeedka iyo awoodda sare ee joogtada ah ee taxanahan isku-dhafka ah ayaa laga yaabaa inay yareeyaan khatarta iska caabbinta isdhaafka ah waxayna fududeeyaan istaraatiijiyadaha maaraynta iska caabbinta iyada oo loo marayo wareegga isku-dhafka ah ama isku-darka. Guud ahaan, natiijooyinkani waxay muujinayaan in isku-dhafka thiophene-isoquinolinone ay yihiin ikhtiyaar rajo leh oo loogu talagalay horumarinta larvicides-ka jiilka xiga ee bartilmaameedsanaya waddooyinka neerfaha ee vectors-ka cayayaanka.
Kaneecada ayaa ka mid ah kuwa ugu waxtarka badan ee keena cudurrada faafa, iyagoo faafinaya noocyo badan oo cudurro halis ah isla markaana khatar weyn ku ah caafimaadka dadweynaha adduunka. Noocyada sida Culex pipiens, Aedes aegypti, iyo Anopheles gambiae ayaa si gaar ah loogu yaqaanaa gudbinta fayrasyada, bakteeriyada, iyo dulinnada, taasoo keenta malaayiin caabuqyo ah iyo dhimashooyin badan sannad kasta. Tusaale ahaan, Culex pipiens waa fayras weyn oo keena fayrasyada sida fayraska West Nile iyo fayraska St. Louis encephalitis, iyo sidoo kale cudurrada dulinka sida duumada shimbiraha. Cilmi-baaris dhowaan la sameeyay ayaa sidoo kale muujisay in Culex pipiens ay door muhiim ah ka ciyaarto fayraska iyo gudbinta bakteeriyada waxyeelada leh sida Bacillus cereus iyo Staphylococcus warwickii, kuwaas oo wasakheeya cuntada oo sii xumeeya dhibaatooyinka caafimaadka dadweynaha. La qabsiga sare, badbaadada, iyo iska caabbinta kaneecada ee hababka xakamaynta ayaa ka dhigaya kuwo adag in la xakameeyo oo khatar joogto ah keena.
Cayayaanka kiimikada ah waa qalab muhiim u ah xakamaynta kaneecada, gaar ahaan inta lagu jiro faafitaanka cudurrada ay kaneecadu qaaddo. Noocyo kala duwan oo cayayaan dilaha ah, oo ay ku jiraan pyrethroids, organophosphates, iyo carbamates, ayaa si weyn loo isticmaalaa si loo yareeyo tirada kaneecada iyo gudbinta cudurrada. Si kastaba ha ahaatee, isticmaalka baahsan ee muddada dheer ee kiimikooyinkan ayaa horseeday walaacyo halis ah oo ku saabsan caafimaadka deegaanka iyo dadweynaha, oo ay ku jiraan khalkhal ku yimaada deegaanka, saameyn waxyeello leh oo ku timaadda noocyada aan bartilmaameedka ahayn, iyo horumarinta degdegga ah ee iska caabbinta cayayaanka ee dadka kaneecada.11,12,13,14Iska caabbintani waxay si weyn u yareyneysaa waxtarka sunta cayayaanka dhaqameed ee badan, iyadoo iftiimineysa baahida degdegga ah ee xalal kiimiko oo cusub oo leh farsamooyin cusub oo wax looga qabanayo si wax ku ool ah looga hortago khatarahaan soo ifbaxaya.11,12,13,14Si wax looga qabto caqabadahan halista ah, cilmi-baarayaashu waxay u jeesanayaan xeelado kale sida xakamaynta bayoolojiga, injineernimada hidde-sidaha, iyo maaraynta vector-ka isku dhafan (IVM). Hababkani waxay muujinayaan ballanqaad ku saabsan xakamaynta kaneecada ee waarta, muddada dheer. Si kastaba ha ahaatee, inta lagu jiro cudurrada faafa iyo xaaladaha degdegga ah, hababka kiimikada ayaa weli muhiim u ah jawaab celinta degdegga ah.
Alkaloids-ka Isoquinoline waa iskudhisyo muhiim ah oo ay ku jiraan nitrogen-ka oo si ballaaran ugu baahsan boqortooyada dhirta, oo ay ku jiraan qoysaska sida Amaryllidaceae, Rubiaceae, Magnoliaceae, Papaveraceae, Berberidaceae, iyo Menispermaceae.30 Daraasado hore ayaa xaqiijiyay in alkaloids-ka isoquinoline ay leeyihiin hawlo bayooloji oo kala duwan iyo astaamo qaab-dhismeed, oo ay ku jiraan cayayaan dila, cudurka macaanka, ka hortagga burooyinka, antifungal, ka hortagga bararka, bakteeriyada dila, ka hortagga dulin-mareenka, antioxidant, fayraska fayraska, iyo saamaynta neerfaha.
Daraasaddan, qiimayaasha χ² ee dhammaan isku-dhafka ayaa ka hooseeyay heerka muhiimka ah, qiimayaasha p-na waxay ka sarreeyeen 0.05. Natiijooyinkani waxay xaqiijinayaan isku halaynta qiyaasaha LC₅₀ waxayna muujinayaan in dib-u-dhaca suurtogalnimada uu si wax ku ool ah u qeexi karo xiriirka la arkay ee jawaab-celinta qiyaasta. Sidaa darteed, qiimayaasha LC₅₀ iyo tusmooyinka sunta (TIs) ee lagu xisaabiyay isku-dhafka ugu firfircoon (1a) waa kuwo aad loogu kalsoonaan karo oo ku habboon isbarbardhigga saamaynta sunta.
Si loo qiimeeyo isdhexgalka 12 nooc oo thiophene-isoquinolinone ah oo cusub iyo horudhacooda 1a oo leh laba bartilmaameed oo muhiim ah oo neerfaha kaneecada ah - acetylcholinesterase (AChE) iyo nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) - waxaan sameynay qaabaynta molecular docking modeling. Bartilmaameedyadan waxaa lagu xushay iyadoo lagu saleynayo calaamadaha neerfaha ee lagu arkay tijaabooyinka dhimashada dirxiga, taasoo muujinaysa calaamadaynta neerfaha oo liidata. Intaa waxaa dheer, isku ekaanshaha qaab-dhismeedka ee isku-dhafkan iyo organophosphates iyo neonicotinoids waxay sii taageertaa doorashada la doorbiday ee bartilmaameedyadan, maadaama organophosphates iyo neonicotinoids ay sameeyaan saameyntooda sunta ah iyagoo joojinaya AChE iyo kicinta nAChR, siday u kala horreeyaan.
Intaa waxaa dheer, dhowr iskudhis (oo ay ku jiraan 1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f, iyo 7) waxay la falgalaan SER280. Hadhaaga SER280 waxay ku lug leeyihiin qaabeynta qaab-dhismeedka kiristaalka waxaana lagu ilaaliyaa qaab-dhismeedka dib loo habeeyay ee BT7. Kala duwanaanshaha qaababka isdhexgalka ayaa muujinaya la qabsiga iskudhisyadan goobta firfircoon, iyadoo SER280 iyo GLU359 ay u adeegi karaan sidii goobo is-waafajin ah oo la qabsan kara xaaladaha ku-xidhka. Isdhexgalka soo noqnoqda ee la arkay ee u dhexeeya waxyaabaha ka soo jeeda synthetic iyo haraaga muhiimka ah sida GLU359 iyo SER280, kuwaas oo ah qaybo ka mid ah saddex-geesoodka catalytic ee SER-HIS-GLU ee loo yaqaan acetylcholinesterase aadanaha (AChE), waxay sii xoojinayaan mala-awaalka ah in iskudhisyadani ay saameyn xooggan ku yeelan karaan AChE iyagoo ku xiraya goobaha muhiimka ah ee catalytic.29,61,64
Si gaar ah, isku-darka 6 iyo horudhaciisa 1a waxay muujiyeen waxqabadka ugu xooggan ee ka dhanka ah dirxiga ee bioassay, iyagoo muujinaya qiimayaasha LC₅₀ ee ugu hooseeya ee isku-dhafka taxanaha. Heerka molecular-ka, isku-darka 6 wuxuu muujinayaa is-dhexgal muhiim ah oo lala yeesho chlorpyrifos goobta GLU359, halka isku-darka 1a uu la jaanqaadayo BT7 dib loo daaweeyay iyada oo loo marayo isku-xidhka haydarojiin ilaa SER280. Labada GLU359 iyo SER280 labaduba waxay ku jiraan qaab-dhismeedka isku-xidhka kirismaska asalka ah ee BT7 waana qaybo ka mid ah saddex-geesoodka catalytic ee la ilaaliyo ee acetylcholinesterase (SER-HIS-GLU), iyagoo muujinaya muhiimadda shaqo ee isdhexgalkan ee ilaalinta dhaqdhaqaaqa xannibaadda ee isku-dhafka (Jaantuska 10).
Isku ekaanshaha la arkay ee goobaha isku xidha ee u dhexeeya BT7 derivatives (oo ay ku jiraan BT7 asalka ah iyo kuwa dib loo habeeyay) iyo chlorpyrifos, gaar ahaan haraaga muhiimka u ah dhaqdhaqaaqa katalytic, ayaa si xooggan u soo jeedinaya hab caadi ah oo lagu joojinayo iskudhisyadan. Guud ahaan, natiijooyinkani waxay xaqiijinayaan awoodda weyn ee thiophene-isoquinolinone derivatives sida acetylcholinesterase inhibitors aad u awood badan sababtoo ah isdhexgalkooda la ilaaliyo iyo kuwa bayooloji ahaan khuseeya.
Xidhiidh xooggan oo u dhexeeya natiijooyinka isku xidhka unugyada iyo natiijooyinka baaritaanka unugyada dirxiga ayaa sii xaqiijinaya in acetylcholinesterase (AChE) iyo nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) ay yihiin bartilmaameedyada ugu muhiimsan ee neerfaha ee ka soo jeeda thiophene-isoquinolinone ee la sameeyay. Inkasta oo natiijooyinka isku xidhka ay bixiyaan macluumaad muhiim ah oo ku saabsan isku xidhka receptor-ligand, waa in la aqoonsadaa in tamarta isku xidhka kaligeed aysan ku filnayn inay si buuxda u sharaxdo waxtarka cayayaanka ee ku jira jirka. Kala duwanaanshaha qiimaha LC₅₀ ee u dhexeeya isku-dhafka leh astaamaha isku xidhka waxay sabab u noqon kartaa arrimo sida xasilloonida dheef-shiid kiimikaadka, nuugista, helitaanka noolaha, iyo qaybinta cayayaanka.⁶⁰,⁶⁴Si kastaba ha ahaatee, naqshadaynta qaab-dhismeedka macquulka ah, isku-xidhnaanta soo-dhoweeyaha sare ee lagu matalay jilitaanka kombiyuutarka, iyo dhaqdhaqaaqa bayoolojiga ee xooggan ayaa si xooggan u taageeraya aragtida ah in AChE iyo nAChRs ay yihiin dhexdhexaadiyeyaasha ugu muhiimsan ee sunta neerfaha ee la arkay.
Gunaanadkii, isku-dhafka thiophene-isoquinolinone ee la sameeyay waxay leeyihiin walxo muhiim ah oo qaab-dhismeed iyo kuwo shaqeynaya oo inta badan la jaanqaadaya sunta neerfaha ee la yaqaan. Awooddooda ay si hufan ugu xidhi karaan acetylcholinesterase (AChE) iyo receptors-ka nicotinic acetylcholine (nAChRs) iyada oo loo marayo hababka isdhexgalka ee is-waafajinta ayaa iftiiminaya awooddooda ah sunta cayayaanka ee laba-bartilmaameedsan. Habkan laba-geesoodka ah ma aha oo kaliya inuu kor u qaado waxtarka sunta cayayaanka laakiin sidoo kale wuxuu bixiyaa istaraatiijiyad rajo leh oo lagu xallinayo hababka iska caabbinta ee jira, taasoo ka dhigaysa isku-dhafkan musharaxiinta u heellan horumarinta wakiilada xakamaynta kaneecada ee jiilka soo socda.
Jilitaannada dhaqdhaqaaqa molecular (MD) waxaa loo isticmaalaa in lagu xaqiijiyo lana ballaariyo natiijooyinka isku xidhka molecular, iyadoo la bixinayo qiimeyn macquul ah oo waqti ku xiran oo ku saabsan isdhexgalka bartilmaameedka ligand-ka iyadoo la raacayo xaaladaha dhabta ah ee jir ahaaneed. Inkasta oo isku xidhka molecular-ka uu bixin karo macluumaad hordhac ah oo qiimo leh oo ku saabsan boosaska isku xidhka iyo isku xidhka suurtagalka ah, waa qaab aan isbeddelin mana xisaabin karo dabacsanaanta soo-dhoweeyaha, dhaqdhaqaaqa dareeraha, ama isbeddellada ku-meel-gaarka ah ee isdhexgalka molecular-ka. Sidaa darteed, jilitaannada MD waa hab muhiim ah oo lagu dhammaystiro qiimeynta xasilloonida adag, adkeysiga isdhexgalka, iyo isbeddellada qaab-dhismeedka ee ligands-ka iyo borotiinnada waqti ka dib.60,62,71
Iyada oo lagu saleynayo sifooyinkooda isku xidhka sare ee acetylcholinesterase (AChE) marka la barbar dhigo receptor-ka nicotinic acetylcholine (nAChR), waxaan dooranay molecule-ka waalidka 1a (oo leh qiimaha ugu hooseeya ee LC₅₀) iyo isku-dhafka thiophene-isoquinoline 6 ee ugu firfircoon ee jilitaanka dhaqdhaqaaqa molecular (MD). Hadafku wuxuu ahaa in la qiimeeyo in qaab-dhismeedka isku xidhkooda ee goobta firfircoon ee AChE uu ahaa mid deggan in ka badan 100 ns oo jilitaanka ah iyo in la barbar dhigo dhaqankooda isku xidhka kan chlorpyrifos iyo dib-u-soo-celinta cocrystallized AChE inhibitor BT7.
Jilitaannada dhaqdhaqaaqa molecular-ka waxaa ka mid ahaa leexashada xididka celceliska laba jibbaaran (RMSD) si loo qiimeeyo xasilloonida guud ee isku dhafan; leexashada xididka celceliska laba jibbaaran ee isbeddellada (RMSF) si loo barto dabacsanaanta haraaga; iyo falanqaynta isdhexgalka ligand-aqbalaha si loo go'aamiyo xasilloonida xidhmooyinka haydarojiin, xiriirada hydrophobic, iyo isdhexgalka ionic (Xogta Dheeraadka ah). Inkasta oo qiimayaasha RMSD iyo RMSF ee dhammaan ligands-ku ay ku jireen meel deggan, taasoo muujinaysa inaysan jirin isbeddello muhiim ah oo ku yimid isku-dhafka AChE-ligand (Jaantuska 12), xuduudahan oo keliya kuma filna inay si buuxda u sharxaan kala duwanaanshaha cufka isku xidhka ee u dhexeeya isku-dhafka.
Waqtiga boostada: Diseembar-15-2025